Resilienz gegenüber Substanzgebrauchsstörungen nach Kindesmisshandlung: Zusammenhang mit peripheren Biomarkern der Endocannabinoidfunktion und neuronalen Indizes der Emotionsregulation

Molekulare Psychiatrie (2023)Diesen Artikel zitieren

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Kindesmisshandlung (CM) ist ein Risikofaktor für Substanzgebrauchsstörungen (SUD) im Erwachsenenalter. Um die Intervention zu verbessern, ist es wichtig, die Mechanismen zu verstehen, durch die Menschen anfällig oder widerstandsfähig für die Entwicklung von SUD nach CM-Exposition sind. Diese Fall-Kontroll-Studie untersuchte den Einfluss prospektiv bewerteter CM auf Biomarker der Endocannabinoid-Funktion und Emotionsregulation in Bezug auf die Anfälligkeit oder Widerstandsfähigkeit gegenüber der Entwicklung von SUD. Es wurden vier Gruppen für die Dimensionen CM und Lebenszeit-SUD definiert (insgesamt N = 101). Nach dem Screening absolvierten die Teilnehmer zwei experimentelle Sitzungen an verschiedenen Tagen, die darauf abzielten, die verhaltensbezogenen, physiologischen und neuronalen Mechanismen zu untersuchen, die an der Emotionsregulation beteiligt sind. In der ersten Sitzung beschäftigten sich die Teilnehmer mit Aufgaben zur Bewertung biochemischer (z. B. Cortisol, Endocannabinoide), Verhaltens- und psychophysiologischer Indikatoren für Stress und affektive Reaktivität. In der zweiten Sitzung wurden die Verhaltens- und Gehirnmechanismen, die mit der Emotionsregulation und negativen Affekten verbunden sind, mithilfe der Magnetresonanztomographie untersucht. CM-exponierte Erwachsene, die kein SUD entwickelten (operativ definiert als resistent gegenüber der Entwicklung von SUD), hatten zu Studienbeginn und während der Stressexposition höhere periphere Spiegel des Endocannabinoids Anandamid im Vergleich zu Kontrollpersonen. In ähnlicher Weise wies diese Gruppe im Vergleich zu Kontrollpersonen und CM-exponierten Erwachsenen mit lebenslanger SUD eine erhöhte Aktivität in Regionen der Salienz und Emotionsregulation bei aufgabenbasierten Messungen der Emotionsregulation auf. Im Ruhezustand zeigte die resiliente Gruppe im Vergleich zu Kontrollpersonen und CM-exponierten Erwachsenen mit lebenslanger SUD auch eine deutlich stärkere negative Konnektivität zwischen ventromedialem präfrontalem Kortex und anteriorer Insula. Zusammengenommen deuten diese peripheren und zentralen Ergebnisse auf Mechanismen potenzieller Widerstandsfähigkeit gegenüber der Entwicklung von SUD nach dokumentierter CM-Exposition hin.

Kindesmisshandlung (CM) ist mit einer Vielzahl negativer Folgen für die körperliche und geistige Gesundheit verbunden [1]. Wir haben kürzlich berichtet, dass das Risiko für die Entwicklung einer Substanzstörung (SUD), einschließlich einer Alkoholkonsumstörung (AUD), bei Personen mit prospektiv dokumentierter Exposition gegenüber schwerer CM weiterhin dreifach erhöht blieb, nachdem familiäre Störfaktoren kontrolliert wurden [2]. Die Auswirkungen von CM werden durch komplexe genetische, umweltbedingte und kognitive Faktoren beeinflusst [1]. Die Mechanismen, durch die manche Personen anfällig oder widerstandsfähig für die Entwicklung von SUD nach CM-Exposition sind, sind noch nicht geklärt.

Metaanalytische Erkenntnisse haben einen Zusammenhang zwischen CM und Defiziten in der Emotionsregulation gezeigt [3, 4], einem psychologischen Prozess, der entscheidend an der Stressbewältigung beteiligt ist, einem Hauptauslöser für Rückfälle bei SUD. Emotionale Regulierung ist ein komplexes klinisches Konstrukt, das ursprünglich definiert wurde als: „ein fortlaufender Prozess der Emotionsmuster des Individuums in Bezug auf kontextuelle Anforderungen von Moment zu Moment“ [5]. Auf Gehirnebene beruht die emotionale Regulierung auf der Integration mehrerer grundlegender und höherer kognitiver Prozesse, einschließlich Motivationsausprägung, Aufmerksamkeit und Emotionsverarbeitung, und greift kortikale und subkortikale Regionen ein, einschließlich des medialen präfrontalen Kortex (mPFC) und der Amygdala [4]. . Die Störung der typischen neurobiologischen Entwicklung durch CM-Exposition kann zusammen mit der genetischen Anfälligkeit den Erwerb adaptiver Strategien zur Emotionsregulation erschweren. Beim Menschen haben die Art der CM, der Zeitpunkt und die Dauer der Exposition sowie der psychiatrische Zustand bei der Untersuchung einen entscheidenden Einfluss auf die Ergebnisse, es liegen jedoch im Allgemeinen Belege für eine veränderte kortikolimbische Verarbeitung und Salienzverarbeitung bei Personen vor, die CM ausgesetzt waren [6].

Kortikolimbische Schaltkreise, die für die Fähigkeit zur Emotionsregulation von wesentlicher Bedeutung sind, werden durch das Endocannabinoid-System (eCB) moduliert. Die eCBs Anandamid (AEA) und 2-Arachidonoylglycerin (2-AG) sind wichtige Mediatoren der Stress- und Emotionsverarbeitung [7,8,9,10]. Erkenntnisse aus Tierstudien haben gezeigt, dass die eCB-Funktion innerhalb der Amygdala für die Regulierung von Stress und die Reaktion auf Bedrohungen von entscheidender Bedeutung ist, was durch Eingaben aus präfrontalen kortikalen Regionen eingeschränkt wird [11, 12]. Das eCB-System durchläuft im Kindes- und Jugendalter umfangreiche Umstrukturierungen, einschließlich dynamischer Schwankungen bei Cannabinoidrezeptoren, Liganden und katabolen Enzymen [13, 14]. Störungen dieses Prozesses können zu anhaltenden Auswirkungen auf die eCB-Signalübertragung und Genexpression führen, die bis ins Erwachsenenalter bestehen bleiben und sich auf Stress- und Emotionsregulationsprozesse auswirken[13,14,15,16,17,18,19,20,21,22]. Daher spielt das eCB-System eine entscheidende Rolle bei der Emotionsregulation, die durch frühe Stressfaktoren wie CM beeinflusst werden kann.

Insgesamt deuten die weit verbreiteten Gehirnveränderungen bei CM-exponierten Personen darauf hin, dass veränderte kortikolimbische Interaktionen, die möglicherweise durch eCB-Signale beeinflusst werden, die Emotionsregulationsprozesse beeinflussen können. Ob diese Veränderungen möglicherweise adaptive Mechanismen widerspiegeln, die für die CM-Exposition spezifisch sind, kann schwer zu entwirren sein, es sei denn, resiliente und anfällige Gruppen werden direkt verglichen. Darüber hinaus kann die Verwendung retrospektiver Beurteilungen die Sache erschweren, da die Übereinstimmung zwischen prospektiven und retrospektiven Beurteilungen gering ist [23] und die aktuelle Psychopathologie im Erwachsenenalter die retrospektiven Berichte über CM beeinflusst [24]. Hier haben wir nach Merkmalen gesucht, die Personen, die resilient oder anfällig für die Entwicklung von SUD sind, auf der Grundlage einer prospektiv dokumentierten CM-Exposition unterscheiden können. Insbesondere haben wir die peripheren Spiegel der eCB-Liganden AEA und 2-AG zu Studienbeginn und als Reaktion auf einen experimentellen Stressor sowie Verhaltens- und physiologische Messungen von Stress und affektiver Verarbeitung bewertet. Um zentrale Veränderungen in der Emotionsregulation zu untersuchen, haben wir die Gehirnaktivität während der emotionalen Konfliktaufgabe [25] und im Ruhezustand bewertet. Wir gingen davon aus, dass eine veränderte Gehirn- und eCB-Funktion zu stärkeren Beeinträchtigungen der Emotionsregulation beitragen könnte, was besonders bei den CM-exponierten Personen, die anschließend eine SUD entwickelten, auffallen würde.

Diese Studie bestand aus drei Besuchen: einem Screening-Besuch, einer zweiten Sitzung im Verhaltenslabor und einer abschließenden Sitzung mit Magnetresonanztomographie (MRT). Während des Screenings wurden die Teilnehmer auf ihre Eignung geprüft und bei der Aufnahme wurden Blutproben zur Genotypisierung entnommen (ergänzende Methoden). In der ersten Laborsitzung wurden Blutproben und psychophysiologische Aufzeichnungen gesammelt, während die Teilnehmer eine Reihe von Verhaltensaufgaben zur Beurteilung von Stress und emotionaler Reaktivität absolvierten. Beim letzten Besuch, der MRT-Sitzung, wurden ein anatomischer Scan, ein Ruhezustandsscan und drei aufgabenbasierte Scans erfasst. Aufgabenbasierte Maßnahmen zur Beurteilung der Emotionsregulation und der Verarbeitung negativer Affekte (ergänzende Methoden und Ergebnisse) und alkoholbedingter Reize (nicht im aktuellen Manuskript enthalten). Vor den Laborsitzungen führten die Teilnehmer Atem- und Urinuntersuchungen auf Alkohol und Drogen durch. Alle Verhaltensdaten wurden mit der Software Statistical Package for Social Sciences (SPSS), Version 28.0.1.0, analysiert und Diagramme wurden in Prism 9 erstellt. Alle Analysen waren zweiseitig.

Die Teilnehmer wurden zwischen März 2017 und Juli 2020 an der Universität Linköping rekrutiert. Insgesamt wurden 101 Teilnehmer in die Studie einbezogen, aufgeteilt in vier Gruppen über die Dimensionen CM und SUD. Die erste Gruppe hatte sowohl CM als auch lebenslange SUD (CM + SUD, N = 28); Die zweite Gruppe, operativ als resilient definiert, hatte CM ohne lebenslange SUD (nur CM, N = 24); Die dritte Gruppe bestand aus einer gesunden Kontrollgruppe ohne CM oder Lebenszeit-SUD (Kontrolle, N = 24); Die vierte Gruppe schließlich bestand aus einer klinischen Kontrollgruppe mit lebenslanger SUD, aber ohne dokumentierte CM (nur SUD, N = 25).

Bei allen CM-exponierten Teilnehmern (nur CM und CM + SUD) handelte es sich um ehemalige Patienten in einer speziellen Behandlungseinheit [2] für Kinder und Jugendliche, die körperlichem und/oder sexuellem Missbrauch und/oder schwerer Vernachlässigung ausgesetzt waren und von den Kinderschutzdiensten überwiesen wurden. Die schwedische persönliche Identifikationsnummer ermöglichte die Identifizierung und langfristige Nachverfolgung dieser ehemaligen Patienten der CM-Behandlungseinheit, jetzt junge Erwachsene, mithilfe des regionalen Gesundheitsregisters für den Kreis Östergötland, Schweden [26] (N = 470). Teilnahmeberechtigt waren 65 ehemalige CM-Behandlungspatienten mit dokumentierter CM-Exposition und dokumentiertem Kontakt zu SUD-Kliniken. Für jeden dieser Teilnehmer identifizierten wir geschlechts-/altersangepasste CM-exponierte geeignete Personen ohne lebenslange SUD (N = 140) und geschlechts-/altersangepasste Personen mit lebenslanger SUD, aber ohne aufgezeichnete CM-Exposition (N = 106). Kontrollpersonen mit lebenslanger SUD, aber ohne dokumentierte CM wurden über das regionale Gesundheitsregister und über Anzeigen von Suchtkliniken in der Region Östergötland rekrutiert. Gesunde Kontrollpersonen gleichen Geschlechts und Alters ohne dokumentierte SUD oder CM wurden durch Werbung unter Studenten der Universität Linköping und über soziale Medien rekrutiert. Teilnehmer, die die Zulassungskriterien erfüllten, wurden telefonisch kontaktiert und zur Teilnahme an einer Screening-Sitzung eingeladen, die im Detail unter „Ergänzende Methoden“ beschrieben wird. Ein CONSORT-Flussdiagramm der Studienteilnehmer ist in Abbildung S1 dargestellt. Die Studie wurde vom Regional Ethics Review Board in Linköping, Schweden, genehmigt (Dnr 2015/256-31 und 2017/41-32).

Bei der Ankunft im Labor wurde den Teilnehmern ein intravenöser Katheter für die Blutprobenentnahme angelegt und sie wurden für psychophysiologische Aufzeichnungen vorbereitet, indem sie Gesichtselektromyographie (EMG)-Aufzeichnungselektroden und Einwegelektroden zur Messung der Elektrokardiographie (EKG) und der elektrodermalen (EDA) Aktivität (d. h. Haut) anwendeten Leitfähigkeit) wie zuvor beschrieben [27, 28]. Die Teilnehmer absolvierten eine Reihe von Verhaltensaufgaben zur Beurteilung von Emotionen und Stressreaktivität [27, 29]. Während der gesamten Sitzung wurden Blutproben entnommen (d. h. zu Studienbeginn, vor der Stressbelastung, unmittelbar nach Stress und während der Erholung von Stress), um Ausgangs- und stressbedingte Veränderungen der peripheren Endocannabinoide und des Cortisols zu messen. Ausführliche Beschreibungen finden Sie unter „Ergänzende Methoden“.

In allen Analysen wurden die Zwischensubjekteffekte von CM (ja/nein) und SUD (ja/nein) sowie CM x SUD-Wechselwirkungen einbezogen. Signifikante Interaktionen wurden durch Bonferroni-korrigierte Vergleiche zwischen Gruppen weiterverfolgt. Für alle Analysen wurde die Signifikanz auf P < 0,05 festgelegt und die gemeldeten p-Werte wurden für mehrere Vergleiche korrigiert.

Die eCBs (AEA und 2-AG) und N-Acylethanolamine (NAEs), Oleoylethanolamid (OEA) und Palmitoylethanolamid (PEA) wurden extrahiert und mithilfe der Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS/MS) analysiert, wie zuvor veröffentlicht [30]. (Ergänzende Methoden). Die Endocannabinoid-Werte wurden logarithmisch transformiert, da die Verteilung nicht normal war. Diese transformierten Werte wurden in allen nachfolgenden Analysen verwendet. Basislinienunterschiede in den eCBs wurden als abhängige Variable in einer einfaktoriellen ANOVA analysiert. Endocannabinoid-Reaktionen auf Stress wurden mithilfe einer RM-ANOVA (Repeated Measure) mit der Zeit als Faktor innerhalb der Probanden analysiert.

Die affektive Bildaufgabe [31] wurde vor und nach Stressexposition abgeschlossen. Es bestand aus positiven, neutralen und negativen Bildern, die aus dem International Affective Picture System (IAPS [32]) ausgewählt wurden. Die Teilnehmer betrachteten jeweils ein einzelnes Bild und bewerteten es dann nach Wertigkeit und Erregung. Die EMG-Reaktionen im Gesicht wurden als mittlere EMG-Amplitude während der 6-sekündigen Bildpräsentation im Vergleich zur vorherigen 1-sekündigen Basislinie quantifiziert. Die Daten wurden mithilfe von RM-ANOVA mit dem Reiztyp (positiv, neutral, negativ) als subjektinternem Faktor für jeden Muskel (Wellpappe, Jochbein) und der Selbsteinschätzung (Valenz, Erregung) analysiert.

Der Maastricht Acute Stress Test (MAST) ist eine 10-minütige Aufgabe, die aus abwechselndem Eintauchen der Hände in eiskaltes Wasser und Kopfrechenversuchen mit negativem sozio-evaluativem Feedback besteht [33]. Blutproben wurden über den Verweilkatheter im Arm entnommen, der während der Aufgabe nicht eingetaucht war [27]. Einzelheiten zur MAST-Aufgabe und zur Blutdatenerfassung finden Sie unter „Ergänzende Methoden“.

Die Teilnehmer führten die emotionale Konfliktaufgabe [25] im MRT-Scanner durch. Es wurde eine Serie von 148 aufeinanderfolgenden Bildern mit ängstlichen oder glücklichen Gesichtsausdrücken präsentiert, wobei das Gesicht mit einem Wort überlagert war. Die Wörter „Angst“ und „glücklich“ wurden verwendet und konnten mit den Gesichtsausdrücken entweder übereinstimmen oder nicht übereinstimmen. Die Bilder wurden 1000 ms lang mit schwankenden Fixierungsintervallen (3000–5000 ms) präsentiert. Die Teilnehmer wurden gebeten, die beiden Emotionen des Gesichts zu identifizieren, während sie das Wort ignorierten, indem sie mit Zeige- und Mittelfinger drückten. In der ursprünglichen Version der Aufgabe [25] stellten die Autoren fest, dass der Leistungsabfall nach dem ersten inkongruenten Versuch, der sich in längeren Reaktionszeiten und schlechterer Genauigkeit widerspiegelte, abgeschwächt wurde, wenn ein zweiter inkongruenter Versuch vorgelegt wurde. Der beobachtete Verhaltenseffekt führte zu der Hypothese, dass der erste inkongruente Versuch die Konfliktüberwachung widerspiegeln würde, während der zweite inkongruente Versuch Konfliktlösungsprozesse widerspiegeln würde. Um mögliche Unterschiede in der motorischen Reaktivität zwischen den Fingern auszuschließen, wurden die Reaktionsfinger je nach Emotionstyp ausgeglichen. Der auf den Bildern dargestellte Sex und die Emotionen bildeten ein Gegengewicht. Die Bilder wurden mit der Präsentationssoftware Version 17.2 (Neurobehavioral Systems, Inc. Berkley, San Francisco, USA) präsentiert.

Für die Verhaltensanalyse wurden Genauigkeit und Reaktionszeiten (RTs) extrahiert. Werte ± 2 SD aus den Gruppenmittelwerten wurden entfernt und für die Gesamtgenauigkeit wurde eine Cut-off-Grenze von 50 % verwendet. Wir verwendeten zwei lineare Mixed-Effects-Modelle (LME), die den vollfaktoriellen Charakter der Gruppenrekrutierungsstrategie berücksichtigten und CM und SUD als Faktoren einbezogen. Für beide Analysen wurde das Subjekt als Zufallseffektvariable und das Geschlecht (männlich/weiblich) als binäre Kovariate einbezogen.

Das erste Modell zielte darauf ab, eine mögliche Replikation der ursprünglichen Studie zu identifizieren [25] (Ergänzende Methoden). Die kanonische Interaktion zwischen vorherigem und aktuellem Versuch für RTs und Genauigkeitswerte in inkongruenten Versuchen wurde jedoch nicht repliziert. Daher haben wir im zweiten LME-Modell Verhaltenswerte nur danach kategorisiert, ob der aktuelle Versuch kongruent oder inkongruent war. Als gestalterische Ergänzung haben wir auch Emotionen als innersubjektbezogenen Faktor einbezogen. Daher wurde eine 2x2x2x2 LME-Analyse mit den folgenden Faktoren durchgeführt: CM (ja/nein) X SUD (ja/nein) X Versuch (kongruent/inkongruent) X Emotion (Angst/glücklich).

Informationen zur Erfassung, Vorverarbeitung und Analyse von MRT-Daten werden in den ergänzenden Methoden ausführlich dargestellt. Vorverarbeitung und statistische Analysen wurden mit der Software Analysis of Functional Neuro Images (AFNI) v18.3.16 durchgeführt [34]. Die Ergebnisse wurden auf der Ebene des gesamten Gehirns und der grauen Substanz unter Verwendung eines P = 0,002 pro Voxel als Schwellenwert ermittelt und der Mehrfachvergleich wurde bei Alpha = 0,05 korrigiert [35], Clustering-Methode 2. Beta-Koeffizienten aus signifikanten Interaktionen wurden zwischen Gruppen unter Verwendung einer Eins verglichen -Weg-MANCOVA mit Verwendung von Psychopharmaka als Kovariate und Post-hoc-Vergleiche wurden mit dem Tukey-Test korrigiert.

Für die emotionale Konfliktaufgabe wurden vier interessierende Regressoren basierend auf Versuch und Emotionstyp erstellt und über das 1000-ms-Intervall entsprechend der Bildpräsentation modelliert. Ein zusätzlicher Regressor zur Modellierung von Tastendrücken wurde in die Regression einbezogen. Für die Gruppenanalyse wurde ein 2x2x2x2 lineares Mixed-Effects-Modell (LME) auf Voxelebene des gesamten Gehirns, der grauen Substanz und unter Verwendung der AFNI-Funktion 3dLME durchgeführt (36). Die Faktoren waren die gleichen wie bei der Verhaltensanalyse. Das Subjekt wurde als Zufallseffekt einbezogen.

Ruhezustandsdaten wurden gemäß den aktuellen AFNI-Empfehlungen vorverarbeitet (siehe Beispiel 11 in afni_proc.py und ergänzende Methoden). Es wurden drei Seeds verwendet, die auf der Grundlage der Ergebnisse der emotionalen Konfliktaufgabe definiert wurden. Analysen der Konnektivität zwischen Samen und Gesamthirn wurden durchgeführt, indem der Samenzeitverlauf als Prädiktor in eine Regressionsanalyse mit 3dDeconvolve eingegeben wurde. Für die Gruppenanalyse wurden die resultierenden Beta-Koeffizienten für jeden Samenstandort in eine 2x2-LME-Analyse mit den Faktoren CM (ja/nein) und SUD (ja/nein) unter Verwendung von 3dLME eingegeben [36].

Die demografischen Daten der Teilnehmer sind in Tabelle 1 dargestellt. Die in Tabelle 1 dargestellten soziodemografischen Unterschiede zwischen den Gruppen werden von der Kontrollgruppe bestimmt. Es wurden keine signifikanten Unterschiede in diesen Variablen zwischen den Gruppen CM + SUD, SUD und nur CM festgestellt (alle Ps > 0,05). Dreizehn Teilnehmer in der CM + SUD-Gruppe und 10 in der Nur-SUD-Gruppe hatten eine MINI-Diagnose [37] einer anhaltenden (in den letzten 12 Monaten) SUD, einschließlich AUD. Darüber hinaus hatten 1 Teilnehmer der CM + SUD-Gruppe und 5 Teilnehmer der Nur-SUD-Gruppe bei allen Besuchen positive Drogentests im Urin auf Amphetamin, Tetrahydrocannabinol (THC), Opioide oder Benzodiazepine, was auf eine anhaltende SUD hinweist. In den Ergebnissen wird über Sensitivitätsanalysen berichtet, die durch die Entfernung von Teilnehmern mit positivem Drogenscreening bei Versuchsbesuchen durchgeführt wurden und die sich auf die Hauptergebnisse auswirkten.

Zu Studienbeginn unterschieden sich die eCB-Werte je nach CM-Exposition. Die AEA-Werte waren zwischen den Gruppen signifikant unterschiedlich (F3,82 = 3,37, P = 0,023, partielles η2 = 0,11), mit einem Haupteffekt von CM (F1,82 = 4,02, P = 0,048, partielles η2 = 0,047) und einem CM x SUD-Wechselwirkung (F1,82 = 6,32, P = 0,014, partielles η2 = 0,073; Abb. 1A). Folgetests ergaben, dass die reine CM-Gruppe, operativ als resiliente Gruppe definiert, signifikant höhere AEA-Werte aufwies als die Kontrollgruppe (P = 0,015). Die 2-AG-Ausgangswerte unterschieden sich signifikant zwischen den Gruppen (F3, 60 = 2,81, P = 0,047, partielles η2 = 0,12), mit einem Haupteffekt von CM (F1, 0,48 = 6,89, P = 0,011, partielles η2 = 0,10; Abb. 1B). Post-hoc-Follow-up-Tests zeigten, dass die 2-AG-Spiegel weder in der CM-nur-Gruppe (P = 0,061) noch in der CM + SUD-Gruppe (P = 0,097) im Vergleich zu den Kontrollen signifikant niedriger waren. Die Ausgangswerte von Cortisol (P = 0,72; Abb. 1C), OEA (P = 0,75) und PEA (P = 0,69) unterschieden sich nicht zwischen den Gruppen.

Zu Beginn hatte die CM-Gruppe nur signifikant höhere Anandamid-Spiegel (AEA) als die Kontrollen (A, P = 0,015), während beide CM-Gruppen niedrigere periphere 2-AG-Spiegel aufwiesen (B; Wirkung von CM, P = 0,011). Es gab keine Auswirkungen von CM oder SUD auf den Cortisol-Ausgangswert (C). *P < 0,05 für den Gruppenvergleich (im Vergleich zu Kontrollen). Beachten Sie, dass es sich bei den angezeigten Werten um Rohdaten handelt, die Analyse jedoch aufgrund der Nichtnormalität der Verteilung anhand logarithmisch transformierter Daten durchgeführt wurde.

In der CM-Gruppe blieben die AEA-Werte während der gesamten Stressexposition hoch (Abb. 2A). Es gab einen signifikanten subjektinternen Effekt der Zeit (F4.292 = 2,84, P = 0,025, teilweise η2 = 0,037) und eine Zeit x CM x SUD-Interaktion (F4.929 = 3,10, P = 0,016, teilweise η2 = 0,041). auf AEA-Niveaus während der gesamten Sitzung sowie ein Zwischen-Subjekt-Effekt von CM (F1,73 = 6,01, P = 0,017, partielles η2 = 0,076). Folgetests zeigten, dass die CM-Gruppe während der gesamten Sitzung signifikant höhere AEA-Werte aufwies als die Kontrollgruppe (P = 0,044). Es gab einen signifikanten Einfluss der Zeit auf den Cortisolspiegel (F4.292 = 13,5, P < 0,001, teilweise η2 = 0,16), aber keine anderen signifikanten Effekte oder Wechselwirkungen.

Die AEA-Spiegel blieben in der CM-Monogruppe auch während der Stressexposition erhöht (A, Zeit x CM x SUD-Interaktion: P = 0,016). Es gab einen Gesamteffekt von Stress auf die Hautleitfähigkeit (P < 0,001), der durch SUD insgesamt abgeschwächt wurde (P = 0,014), sich aber in keiner der CM-Gruppen (B) signifikant unterschied. Beachten Sie, dass es sich bei den angezeigten Werten um Rohdaten handelt, die Analyse jedoch aufgrund der Nichtnormalität der Verteilung anhand logarithmisch transformierter Daten durchgeführt wurde.

Die Gruppen unterschieden sich nicht hinsichtlich der Variation bei FAAH C385A (rs324420), von der zuvor gezeigt wurde, dass sie die AEA-Werte beeinflusst [15] (χ2 (3, 88) = 2,41, P = 0,49).

Zu Beginn bewertete die reine CM-Gruppe negative Bilder als weniger erregend (Abbildung S2). Es gab einen Haupteffekt des Bildtyps (F2,192 = 56,9, P < 0,001, partielles η2 = 0,37), eine Typ x CM-Wechselwirkung (F2,192 = 5,37, P = 0,005, partielles η2 = 0,057) und einen Typ x CM x SUD-Interaktion (F2,192 = 3,67, P = 0,027, partielles η2 = 0,032) auf Erregungsbewertungen. Folgetests ergaben, dass dieser Effekt spezifisch für negative Bilder war (F3,95 = 2,79, P = 0,045, partielles η2 = 0,73), wobei die reine CM-Gruppe negative Bilder als weniger erregend bewertete als die Kontrollgruppe (P = 0,039). . Wir fanden keine signifikanten Auswirkungen von Stress auf die Erregungsbewertung. Ergebnisse zu Valenzbewertungen und Gesichts-EMG-Reaktionen finden Sie in den ergänzenden Ergebnissen.

Insgesamt gab es begrenzte Unterschiede in der Stressreaktivität zwischen den Gruppen. Wie erwartet gab es einen Haupteffekt von Stress auf die Frequenz der unspezifischen Hautleitfähigkeitsreaktion (SCR) (F1,91 = 74,9, P < 0,001, partielles η2 = 0,45; Abb. 2B) sowie einen Effekt zwischen den Probanden von SUD auf SCR-Häufigkeit (F1,91 = 6,30, P = 0,014, partielles η2 = 0,038), so dass beide SUD-Gruppen unabhängig vom Stress weniger SCR-Ereignisse aufwiesen. Weitere Ergebnisse sind in den Ergänzenden Ergebnissen dargestellt.

Verhaltensbefunde. In der ersten LME-Analyse haben wir den bekannten Interferenzeffekt repliziert, der durch inkongruente Reize hervorgerufen wird, was sich in langsameren RTs und geringerer Genauigkeit in allen Gruppen zeigt (RTs: F1.254 = 265, P < 0,001; Genauigkeit: F1.185 = 109, P < 0,001). ). Es wurde jedoch keine signifikante Wechselwirkung zwischen dem aktuellen und dem vorherigen Reiztyp festgestellt (ergänzende Methoden), weshalb dieser Faktor aus der Analyse gestrichen wurde.

Ähnliche Ergebnisse fanden wir in der zweiten LME-Analyse (Ergänzende Ergebnisse und Abb. S3A). Sowohl die RTs als auch die Genauigkeit wurden durch Versuche beeinflusst, wobei bei inkongruenten Versuchen langsamere RTs und eine geringere Genauigkeit auftraten (RTs: F1.235 = 158, P < 0,001; Genauigkeit: F1.223 = 72, P < 0,001). RTs wurden auch durch Emotionen beeinflusst, wobei die RTs bei ängstlichen Gesichtern langsamer waren als bei fröhlichen Gesichtern (F1.235 = 19, P < 0,001). Darüber hinaus wurde eine Interaktion zwischen Versuch und Emotion beobachtet, mit langsameren RTs für kongruente ängstliche gegenüber kongruenten glücklichen Bildern (F1.235 = 6,73, P = 0,010). Schließlich wurde nur aus Gründen der Genauigkeit ein Haupteffekt von SUD identifiziert (F1,84 = 6,73, p = 0,011), mit geringerer Genauigkeit bei Teilnehmern mit SUD (mittlere Differenz = −4 % ± SEM 1,55 %).

fMRT-Befunde. Als Haupteffekt des Versuchs wurde eine erhöhte bilaterale Aktivität zu inkongruenten Versuchen in Regionen identifiziert, die typischerweise an der Konfliktverarbeitung beteiligt sind, einschließlich der vorderen Insula, des unteren Parietallappens und des medialen präfrontalen Kortex (Tabelle S1, Abbildung S3B). Eine CM x SUD-Wechselwirkung wurde im rechten ventromedialen präfrontalen Kortex (vmPFC; MNI-Koordinaten = 7,61,1; 10 Voxel), der linken vorderen Insula (AI; MNI = –29, 22, –5; 10 Voxel) und dem vorderen Midcingulat identifiziert Kortex (aMCC; MNI = 1, 22, 28; 15 Voxel). Die Post-hoc-Analyse der extrahierten ß-Koeffizienten bestätigte den Haupteffekt der Gruppe für vmPFC (F3,85 = 9,2, P < 0,001, partielles η2 = 0,25), AI (F3,85 = 10,2, P < 0,001, partielles η2 = 0,26). ) und MCC (F3,85 = 8,3, P < 0,001, partielles η2 = 0,23). Es wurde kein signifikanter Effekt von Psychopharmaka festgestellt (alle Ps > 0,05). Die CM-Gruppe wies in allen Versuchen eine erhöhte Aktivität im Vergleich zu CM + SUD und den Kontrollpersonen auf (Abb. 3). Insbesondere für den vmPFC-Cluster wies die CM-Gruppe im Vergleich zur CM + SUD-Gruppe (mittlere Differenz = 0,38, P = 0,017) und den Kontrollen (mittlere Differenz = 0,62, P < 0,001) eine erhöhte Aktivität auf. Beim AI-Cluster wies der CM im Vergleich zu den Kontrollen nur eine erhöhte Aktivität auf (mittlere Differenz = 0,68, P < 0,001). Für den aMCC-Cluster schließlich wies die CM-Gruppe nur eine erhöhte Aktivität im Vergleich zur CM + SUD-Gruppe (mittlere Differenz = 0,83, P < 0,001) und zu den Kontrollen (mittlere Differenz = 0,87, P < 0,001) auf. Die SUD-Gruppe wies im Vergleich zu den Kontrollen eine erhöhte Aktivität in aMCC (mittlere Differenz = 0,56, P = 0,03), vmPFC (mittlere Differenz = 0,39, P = 0,01) und AI (mittlere Differenz = 0,69, P < 0,001) auf. Nachdem schließlich Teilnehmer mit positiven Drogentests entfernt wurden, war die AI-Aktivität in der SUD-Gruppe im Vergleich zur CM + SUD-Gruppe signifikant erhöht (mittlere Differenz = 0,44, P = 0,03).

Ein lineares 2x2x2x2-LME-Modell wurde auf der Ebene des gesamten Gehirns, der grauen Substanz und der Voxel mit den folgenden Faktoren durchgeführt: CM (ja/nein) X SUD (ja/nein) ). Pro Voxel P = 0,002, Mehrfachvergleich korrigiert bei Alpha = 0,05. Balkendiagramme spiegeln die auf signifikanten Clustern extrahierten ß-Werte für die signifikante CM x SUD-Wechselwirkung und die Post-hoc-Signifikanz für die reine CM-Gruppe wider. *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001.

Die durch die CM x SUD-Wechselwirkung identifizierten Regionen wurden als Ausgangspunkte für die Konnektivitätsanalyse von Ruhezustandsdaten verwendet. Wir fanden signifikante Unterschiede in der vmPFC- und AI-Seed-basierten Konnektivität in der Nur-CM-Gruppe im Vergleich zu CM + SUD und Kontrollen.

Für den vmPFC-Seed wurde eine CM x SUD-Wechselwirkung im linken AI identifiziert (MNI = –32, 25, –5; 12 Voxel). Die Post-hoc-Analyse der extrahierten ß-Koeffizienten bestätigte den Haupteffekt der Gruppe (F3,85 = 8,6, P < 0,001, partielles η2 = 0,23) und keinen signifikanten Effekt der Psychopharmaka (P = 0,89). Eine signifikante Antikorrelation zwischen vmPFC und AI wurde nur in der CM im Vergleich zur CM + SUD-Gruppe (mittlere Differenz = –0,13, P = 0,002) und zu den Kontrollen (mittlere Differenz = –0,14, P < 0,001) gefunden. Die reine SUD-Gruppe zeigte im Vergleich zu CM + SUD (mittlere Differenz = −0,11, P = 0,014) und den Kontrollpersonen (mittlere Differenz = −0,11, P = 0,006) auch eine verringerte vmPFC-AI-Konnektivität.

Für den AI-Seed wurde eine CM x SUD-Wechselwirkung im ergänzenden motorischen Bereich (SMA) identifiziert, der mit dem hinteren mittleren Kortex (pMCC) (MNI = 7, 4, 43; 20 Voxel) und dem parietalen Operculum (OP1) (MNI = 58) verschmilzt , −17,16; 13 Voxel) (Abb. 4). Die Post-hoc-Analyse der extrahierten ß-Koeffizienten bestätigte den Haupteffekt der Gruppe für die Konnektivität zwischen AI-MCC (F3,85 = 7,22, P < 0,001, partielles η2 = 0,20) und AI-OP1 (F3,85 = 6,21, P <). 0,001, teilweise η2 = 0,18). Es wurde kein signifikanter Effekt von Psychopharmaka festgestellt (P > 0,4). In der reinen CM-Gruppe wurde im Vergleich zu den Kontrollen eine erhöhte positive Konnektivität zwischen AI und SMA/pMCC festgestellt (mittlere Differenz = 0,06, P = 0,02). In ähnlicher Weise wurde in der Nur-CM-Gruppe im Vergleich zu den Kontrollen eine erhöhte positive Konnektivität zwischen AI und OP1 festgestellt (mittlere Differenz = 0,09, P = 0,015). Die SUD-Gruppe zeigte eine erhöhte AI-SMA/pMCC-Konnektivität im Vergleich zu CM + SUD (mittlere Differenz = 0,06, P = 0,008) und Kontrollen (mittlere Differenz = 0,08, P < 0,001) und eine erhöhte AI-OP1-Konnektivität im Vergleich zu CM + SUD (mittlere Differenz = 0,09, P = 0,013) und Kontrollen (mittlere Differenz = 0,11, P = 0,002). Die Post-hoc-Ergebnisse wurden durch die Entfernung von Teilnehmern mit positivem Drogentest beim MRT-Besuch nicht beeinflusst.

Es wurde eine 2 x 2 LME-Analyse der Betakoeffizienten durchgeführt, die sich aus der Seed-basierten Zeitverlaufskonnektivität ergeben, mit den Faktoren CM (ja/nein) und SUD (ja/nein). Pro Voxel P = 0,002, Mehrfachvergleich korrigiert bei Alpha = 0,05. Balkendiagramme spiegeln die auf signifikanten Clustern extrahierten ß-Koeffizienten für die signifikante CM x SUD-Wechselwirkung und den post-hoc signifikanten Unterschied für die reine CM-Gruppe wider. *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001.

Mithilfe einer prospektiv dokumentierten CM-Bewertung und eines faktoriellen Rekrutierungsdesigns haben wir potenzielle Mechanismen für die Anfälligkeit oder Widerstandsfähigkeit gegenüber der Entwicklung von SUD nach CM-Exposition untersucht. Wir fanden konsistente Unterschiede zwischen der mutmaßlich resilienten Gruppe (nur CM) und den Kontrollen bei allen eCB- und Gehirnmessungen. Die CM-Monogruppe hatte im Vergleich zu den Kontrollpersonen zu Studienbeginn und unter Stress erhöhte AEA-Werte. In ähnlicher Weise wies die reine CM-Gruppe bei aufgabenbasierten Messungen der Emotionsregulation eine erhöhte Aktivität in den Regionen der Salienz und Emotionsregulation auf. Darüber hinaus wurde in der CM-Gruppe im Ruhezustand eine negative Konnektivität zwischen vmPFC und der vorderen Insula festgestellt. Wir spekulieren, dass die konsistenten Unterschiede zwischen der reinen CM-Gruppe und den Kontrollpersonen auf einen möglichen Mechanismus schließen lassen, der diese Personen besonders widerstandsfähig gegen die SUD-Entwicklung nach CM-Exposition machen könnte. Personen, denen diese spezifischen Merkmale fehlen, wie z. B. die CM + SUD-Gruppe, sind möglicherweise weniger gut gerüstet, um die Auswirkungen der CM-Exposition auf Stress und affektive Verarbeitung zu überwinden, was sie möglicherweise anfälliger für die Entwicklung von SUD macht.

Hinweise in der Literatur belegen eine veränderte kortikolimbische und hervorstechende Verarbeitung bei Personen, die CM ausgesetzt waren [6], und eine erhöhte Amygdala-Reaktivität gegenüber hervorstechenden emotionalen Gesichtern über die gesamte Lebensspanne hinweg [38,39,40], was auf eine verstärkte Überwachung potenziell bedrohlicher sozialer Reize in der Umgebung hinweist. Ergebnisse aus Konnektivitätsstudien im Ruhezustand deuten auf eine verringerte Stärke der Top-Down-Kontrolle der Amygdala durch mediales PFC (mPFC), Teile des Cingulums, einschließlich ACC und PCC, und Insula hin [41]. Belege aus der Graphentheorie zeigen konsistent eine verminderte Zentralität im ACC, mPFC und Temporalpol sowie eine erhöhte Zentralität im Precuneus und der rechten vorderen Insula [42].

Die in dieser Arbeit vorgestellten Gehirnbefunde in den Salienz- und präfrontalen Regionen stimmen mit der oben genannten Literatur überein und könnten auf adaptive Bewältigungsmechanismen in der CM-Gruppe hinweisen. Das Fehlen eines Unterschieds zwischen den Gruppen in der Amygdala, einer weiteren Region, die an der Verarbeitung von Salienz beteiligt ist, könnte mit unserer Gruppenkategorisierung und prospektiven Bewertung zusammenhängen, die in früheren Studien normalerweise nicht verwendet wurden. Weitere Studien könnten diese mögliche Inkonsistenz klären. Während der Affektverarbeitung zeigte sich in der Gruppe, die nur die CM-Gruppe war, eine verbesserte Verarbeitung von Salienz, was sich in einer erhöhten Aktivität in AI und aMCC zeigte. Dies stützt frühere Beweise, die eine erhöhte Reaktionsfähigkeit in Regionen der Salienzverarbeitung auf affektive Reize bei Personen belegen, die CM ausgesetzt waren [43]. Wir stellten die Hypothese auf, dass das Vorhandensein dieses Befundes in der CM-Gruppe, jedoch nicht in der CM + SUD-Gruppe, darauf hindeuten könnte, dass eine verbesserte Hervorhebungsverarbeitung bei Gesichtsausdrücken von Glück und Angst auf einen adaptiven Mechanismus hinweisen könnte, der durch eine größere Aufmerksamkeit für relevante soziale Reize gekennzeichnet ist. Darüber hinaus könnte die Tatsache, dass vmPFC in der reinen CM-Gruppe während der Aufgabe auch stärker aktiviert war und im Ruhezustand eine geringere Konnektivität zur KI aufwies, auf modulierende Effekte von vmPFC auf die Salienzverarbeitung hinweisen. Frühere Erkenntnisse bei PTBS-Patienten stützen unsere Hypothese und zeigen, dass eine erhöhte Aktivität in AI, aMCC und vmPFC während einer emotionalen Reaktivitätsaufgabe mit einer verbesserten Symptomatik nach einer Expositionstherapie verbunden war [44]. Schließlich legt der Befund einer ähnlichen Gehirnaktivität in der reinen CM-Gruppe und der SUD-Gruppe nahe, dass die identifizierten Prozesse in erster Linie bei CM-exponierten Personen schützend sein könnten, die andernfalls über einen internalisierenden Weg, der durch negative Emotionalität gesteuert wird, für SUD anfällig wären . Im Gegensatz dazu könnten bei Personen, die nur an SUD leiden, externalisierende Merkmale, d. h. eine beeinträchtigte Top-Down-Kontrolle der Anreizwirkung und des belohnungssuchenden Verhaltens, die vorherrschende Kategorie von Vulnerabilitätsfaktoren sein. Eine mögliche Folgerung ist, dass die Merkmale, die in unserer Studie nur in der CM-Resilienzgruppe gefunden wurden, keinen Schutz vor dieser Art von SUD-Risiko bieten.

Wir nutzten die emotionale Konfliktaufgabe, um Emotionsregulationsprozesse zu untersuchen [25]. Hier aktivierte die Stroop-ähnliche Natur inkongruenter Versuche stark Regionen, die an Konfliktverarbeitung und emotionaler Interferenz beteiligt sind [45], was auf eine erhöhte kognitive Belastung hinweist. Verhaltenstechnisch haben wir die typische Störung, die durch gleichzeitige widersprüchliche Informationen ausgelöst wird, in allen Gruppen nachgebildet. Wir fanden jedoch keine Verhaltenseffekte im Zusammenhang mit den ursprünglichen Konzepten der Konfliktüberwachung oder -anpassung [25]. Neuere Arbeiten zur Test-Retest-Zuverlässigkeit der emotionalen Konfliktaufgabe zeigen eine gute Zuverlässigkeit für den typischen Stroop-ähnlichen Effekt inkongruenter Versuche, aber nur mäßige oder schlechte für die Konfliktüberwachung oder -lösung [46]. Schließlich konnten wir in kongruenten Studien einen starken Effekt von Emotionen feststellen. Die Teilnehmer waren deutlich langsamer, wenn ihnen ängstliche im Vergleich zu glücklichen Gesichtern präsentiert wurden.

Wir fanden heraus, dass die CM-Gruppe auch erhöhte Werte des peripheren eCB-AEA aufwies. Es wird angenommen, dass AEA als Stresspuffer fungiert [10] und bei gesunden Erwachsenen ist ein erhöhter AEA mit einer verringerten Stressreaktivität und einer verbesserten Fähigkeit zur Emotionsregulation verbunden [27, 29]. Obwohl unsere Ergebnisse im Großen und Ganzen mit diesen Berichten übereinstimmen, konnten wir mit unserem experimentellen Design keinen Haupteffekt von Stress auf die Erhöhung des AEA-Spiegels feststellen. Diese offensichtliche Diskrepanz kann mit Unterschieden im Studiendesign zusammenhängen. Teilnehmer früherer Studien, bei denen festgestellt wurde, dass Stress die AEA erhöht [27, 29], erledigten Stress- und Kontrollaufgaben an verschiedenen Tagen, und der stressbedingte Anstieg der AEA war ein Effekt zwischen den Sitzungen. Im Gegensatz dazu umfasste unsere Studie nur eine einzige Sitzung und untersuchte Stressreaktionen innerhalb der Sitzung. Dies kann die Vergleichbarkeit dieser Ergebnisse einschränken. Hinweise aus präklinischen Modellen und der Humangenetik legen nahe, dass ein erhöhter AEA mit einer kortikolimbischen Konnektivität verbunden ist, die die Emotionsregulation erleichtern könnte [11, 12, 14]. Unsere Ergebnisse stimmen im Allgemeinen mit diesen Studien überein; Wir stellen fest, dass die reine CM-Gruppe nicht nur eine höhere AEA aufweist, sondern auch ein einzigartiges neuronales Aktivierungsmuster in wichtigen emotionsrelevanten Regionen aufweist, von dem zuvor gezeigt wurde, dass es mit besseren Behandlungsergebnissen verbunden ist [44]. Daher kann die reine CM-Gruppe eine Untergruppe von Personen mit besonders hohen AEA-Werten darstellen, die wiederum vor Prozessen schützen, die Menschen sonst anfällig für die Entwicklung von SUD nach CM-Exposition machen. Alternativ kann die CM-Exposition selbst zu erhöhten AEA-Werten speziell bei diesen Personen führen. Leider können wir aufgrund unseres Querschnittsansatzes nicht feststellen, ob die hohen AEA-Werte diesen Personen innewohnten oder eine Folge der CM-Exposition waren. Unabhängig davon haben diese Ergebnisse wichtige klinische Implikationen, da eine pharmakologische Erhöhung der AEA als neuartiges Pharmakotherapeutikum für traumaexponierte Personen vorgeschlagen wurde und derzeit in klinischen Studien getestet wird (EudraCT 2020-001965-36) [9, 47].

Die prospektive Beurteilung der CM-Exposition ermöglichte uns eine objektive Unterscheidung zwischen der reinen SUD-Gruppe und den CM + SUD-Gruppen, was mit einer retrospektiven Beurteilung nicht mit ausreichender Zuverlässigkeit möglich gewesen wäre. Tatsächlich war die retrospektiv selbstberichtete CM bei allen Teilnehmern mit Ausnahme der Kontrollpersonen ähnlich, was Hinweise auf eine schlechte Übereinstimmung zwischen prospektiven und retrospektiven Bewertungen untermauert [23]. Längsschnittbelege aus großen Kohortenstudien verdeutlichen die geringe subjektinterne Zuverlässigkeit subjektiver Berichte [48] und den entscheidenden Einfluss, den die Psychopathologie auf retrospektive Berichte über CM hat [24]. Dementsprechend haben wir kürzlich in einer Stichprobe, zu der die in der aktuellen Studie untersuchten Teilnehmer gehören, festgestellt, dass die CTQ-Scores eine ausgezeichnete Unterscheidung schwerer CM von gesunden Kontrollpersonen ohne aufgezeichnete CM zeigen, jedoch nicht besser als die Unterscheidung auf Wahrscheinlichkeitsebene für Personen mit SUD-exponierter oder nicht exponierter SUD zu CM [49]. Diese Ergebnisse verdeutlichen, wie wichtig es ist, den Einfluss der CM-Bewertungsmethode auf gemeldete Ergebnisse und Gruppenkategorisierung anzuerkennen.

Die Haupteinschränkung unserer Studie ist die fehlende Stratifizierung nach CM-Typ und Alter bei Exposition, Faktoren, die nachweislich möglicherweise zu Inkonsistenzen in der Literatur beitragen [41]. Aus medizinischen Unterlagen geht hervor, dass die in unserer Stichprobe enthaltenen Personen hauptsächlich sexuellem oder körperlichem Missbrauch oder beidem ausgesetzt waren; und darüber hinaus waren einige auch körperlicher Vernachlässigung ausgesetzt [2]. Das Alter bei der ersten Exposition wird in den Aufzeichnungen nicht immer klar angegeben und manchmal können zwischen dem Alter bei der ersten CM und dem Kontakt mit der CAP-Behandlungseinheit mehrere Monate oder sogar Jahre vergehen. Eine weitere mögliche Einschränkung besteht darin, dass es sich bei CM, die in dieser Studie berücksichtigt wurden, um die schwersten Fälle handelt, da ein großer Teil der in der Kindheit misshandelten Personen den Kinderschutzdiensten nicht zur Kenntnis kommt. Dies kann die Generalisierbarkeit der Ergebnisse auf das weniger schwerwiegende Ende des CM-Spektrums beschränken.

Zusammenfassend haben wir mögliche Mechanismen für die Widerstandsfähigkeit gegenüber der Entwicklung von SUD nach CM identifiziert, die mit erhöhten AEA-Werten und erhöhter Aktivität in den Regionen der Salienz- und Emotionsregulation des Gehirns zusammenhängen. Unsere Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung der Beurteilung der CM-Anamnese für das Verständnis der Heterogenität in der Pathophysiologie von SUD und liefern überzeugende zusätzliche Unterstützung für die Modulation des eCB-Systems als mögliches therapeutisches Ziel [50]. Schließlich besteht eine wichtige Richtung für zukünftige Forschung darin, zu untersuchen, ob pharmakologische Behandlungen, die auf das eCB-System abzielen, dazu beitragen können, das Auftreten von SUD bei gefährdeten Personen zu verhindern.

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Referenzen herunterladen

Wir danken Åsa Axén und Gisela Öhnström für das hervorragende Management der Forschungsteilnehmer und Lovisa Holm für die Unterstützung bei der Genotypisierungsanalyse. Andrea Coppola für die Unterstützung bei der Cortisolanalyse und Ann-Charlotte Johansson für die Unterstützung im Projektmanagement. Wir möchten außerdem Emelie Hallman, Yunii Cho, Daniella Miro, Roosa Haataja, Valter Hammar, Theodor Arlestig, Brigita Jokubaviciene und Evelina Larsson für ihre unschätzbare Hilfe bei der Datenerfassung danken. Abschließend danken wir den Mitarbeitern des Zentrums für medizinische Bildgebung und Visualisierung (CMIV) des Universitätsklinikums Linköping, Schweden. Die Genotypisierung wurde von der SNP&SEQ Technology Platform in Uppsala (www.genotyping.se) durchgeführt. Die Einrichtung ist Teil der Nationalen Genomik-Infrastruktur, die vom schwedischen Forschungsrat für Infrastrukturen und dem Science for Life Laboratory, Schweden, unterstützt wird. Diese Studie wurde vom Schwedischen Forschungsrat 2013–2024 finanziert. Markus Heilig, Stipendien-Nr. 2013–07434; das medizinische Ausbildungs- und Forschungsabkommen in der Region Östergötland, Zuschuss-Nr. ALF 2017: LIO-599451 Hauptförderempfänger Per Gustafsson; ALF 2018: LIO-692621; und ALF 2019: LIO-791581, ALF 2020: RO−888021; und ALF 2021: RO−935602, Hauptförderempfänger Andrea J Capusan, und vom Systembolagets alkoholforskningsråd, Fördernummern: 2016–0018, 2017–0075, 2018–0030 und 2019–0007, Hauptempfänger Markus Heilig; und von der Brain & Behavior Research Foundation NARSAD Young Investigator Grant 27094 an Leah M Mayo.

Open-Access-Finanzierung durch die Universität Linköping.

Diese Autoren haben gleichermaßen beigetragen: Irene Perini, Leah M. Mayo.

Diese Autoren haben diese Arbeit gemeinsam betreut: Per A. Gustafsson, Markus Heilig.

Zentrum für soziale und affektive Neurowissenschaften, Abteilung für Biomedizinische und Klinische Wissenschaften, Universität Linköping, Linköping, Schweden

Irene Perini, Leah M. Mayo, Andrea J. Capusan, Elisabeth R. Paul, Adam Yngve, Robin Kampe, Emelie Gauffin, Raegan Mazurka, Anna Asratian, Åsa Kastbom, Per A. Gustafsson und Markus Heilig

Zentrum für medizinische Bildwissenschaft und Visualisierung (CMIV), Linköping, Schweden

Irene Perini, Leah M. Mayo, Elisabeth R. Paul, Adam Yngve, Robin Kampe und Markus Heilig

Abteilung für Psychiatrie, Universitätskrankenhaus Linköping, Linköping, Schweden

Andrea J. Capusan, Emelie Gauffin, Åsa Kastbom und Markus Heilig

Abteilung für Biomedizinische und Klinische Wissenschaften, Universität Linköping, Linköping, Schweden

Andrea J. Capusan, Emelie Gauffin, Anna Asratian, Åsa Kastbom und Per A. Gustafsson

Schmerz- und Rehabilitationszentrum, Abteilung für Gesundheit, Medizin und Pflegewissenschaften, Universität Linköping, Linköping, Schweden

Bijar Ghafouri & Niclas Stensson

Abteilung für biologische und medizinische Psychologie der Universität Bergen, Bergen, Norwegen

J. Paul Hamilton

Abteilung für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Universität Linköping, Linköping, Schweden

Per A. Gustafsson

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PG, MH, AC, konzipierte Forschung; IP, LM, EP, AY, RK, AA, AK, durchgeführte Forschung; IP, LM, EP, AC, AY, RK, AA, EG, RM, BG, NS, PH, durchgeführte Datenanalyse; IP, LM, AC, AY, EG, PG, MH, haben den Manuskriptentwurf geschrieben; EP, RK, EG, RM, BG, NS, AA, PH, AK überarbeiteten den Manuskriptentwurf.

Korrespondenz mit Irene Perini oder Leah M. Mayo.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Perini, I., Mayo, LM, Capusan, AJ et al. Resilienz gegenüber Substanzgebrauchsstörungen nach Kindesmisshandlung: Zusammenhang mit peripheren Biomarkern der Endocannabinoidfunktion und neuronalen Indizes der Emotionsregulation. Mol Psychiatrie (2023). https://doi.org/10.1038/s41380-023-02033-y

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Eingegangen: 30. September 2022

Überarbeitet: 21. Februar 2023

Angenommen: 10. März 2023

Veröffentlicht: 12. April 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41380-023-02033-y

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Resilienz gegenüber Substanzgebrauchsstörungen nach Kindesmisshandlung: Zusammenhang mit peripheren Biomarkern der Endocannabinoidfunktion und neuronalen Indizes der Emotionsregulation